一份肝臟組織樣本顯示了肝病的典型特征，盡管缺乏壞死反應(yīng)所需的一個(gè)關(guān)鍵基因 。充滿(mǎn)脂肪的肝細(xì)胞（黃色）和膠原蛋白的堆積（紅色）與纖維化和脂肪肝疾病相一致 。資料來(lái)源：WEHI



研究人員（從左到右） 。Simon Preston博士，Marcel Doerflinger博士，Marc Pellegrini教授 。資料來(lái)源：WEHI
據(jù)cnBeta：來(lái)自沃爾特和伊麗莎-霍爾研究所（WEHI）的研究人員已經(jīng)證明，常見(jiàn)的肝臟疾病并不像之前認(rèn)為的那樣是由炎癥細(xì)胞死亡引起的 。這一發(fā)現(xiàn)解決了胃腸病學(xué)中一個(gè)長(zhǎng)期存在的爭(zhēng)議，并指出了一個(gè)新的治療方向 。該研究小組研究了乙型肝炎和非酒精性脂肪肝這兩種影響全球數(shù)十億人的肝臟疾病 ， 以發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)其發(fā)展的原因 。
他們的驚人發(fā)現(xiàn)--肝細(xì)胞無(wú)法經(jīng)歷一種被稱(chēng)為"壞死"的炎癥性細(xì)胞死亡--解決了該領(lǐng)域尚未解決的關(guān)鍵問(wèn)題 ， 并將指導(dǎo)新的治療干預(yù)措施的開(kāi)發(fā) 。
WEHI的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，一種重要的肝細(xì)胞不能發(fā)生壞死 ， 從而消除了這種類(lèi)型的細(xì)胞死亡作為常見(jiàn)肝病的驅(qū)動(dòng)因素 。這一驚奇的發(fā)現(xiàn)確定了壞死形成在非癌性肝病中的作用和相關(guān)性 ， 這些疾病影響著全世界數(shù)十億人 。這些結(jié)果將有助于為開(kāi)發(fā)治療這些肝臟疾病的新策略提供信息 。
該研究結(jié)果發(fā)表在《胃腸病學(xué)》（Gastroenterology）雜志上 ， 闡明了爭(zhēng)論激烈的壞死沉著在肝臟病變進(jìn)展中的作用，并為指導(dǎo)未來(lái)臨床前和臨床研究的新方向提供了基本見(jiàn)解 。
該研究由首席調(diào)查員Marcel Doerflinger博士、前WEHI博士研究員Simon Preston博士和首席調(diào)查員Marc Pellegrini教授領(lǐng)導(dǎo)，并與來(lái)自Peter Doherty感染和免疫研究所和昆士蘭大學(xué)的研究人員合作 。
肝臟損害
肝臟疾病是一個(gè)嚴(yán)重且不斷上升的全球健康負(fù)擔(dān) 。超過(guò)30%的世界人口患有非酒精性脂肪肝，這是最常見(jiàn)的肝?。瀾纈?.96億人患有乙型肝炎 。
到目前為止，研究人員一直認(rèn)為壞死病對(duì)這些疾病的發(fā)展至關(guān)重要 。然而，目前仍不清楚這種細(xì)胞死亡是發(fā)生在肝細(xì)胞中，還是發(fā)生在因感染或飲食相關(guān)損害而進(jìn)入肝臟的免疫細(xì)胞中 。
研究負(fù)責(zé)人Doerflinger博士說(shuō)："我們?cè)噲D解決這一研究空白 ， 并確定壞死反應(yīng)在常見(jiàn)肝病中的作用和相關(guān)性 。"
研究人員使用了幾種肝病的臨床前遺傳模型，包括非酒精性脂肪肝及其晚期形式的非酒精性脂肪性肝炎，以及乙型肝炎 。
該小組刪除了被稱(chēng)為"肝細(xì)胞"的肝細(xì)胞壞死所需的關(guān)鍵基因，以觀察對(duì)疾病發(fā)展的影響 。他們發(fā)現(xiàn)，刪除這些基因沒(méi)有什么影響，疾病的發(fā)展證明與正常肝細(xì)胞相當(dāng) 。這表明，壞死吞噬作用沒(méi)有參與這些肝臟病變的發(fā)展 。
Doerflinger博士說(shuō)："肝臟是一個(gè)重要的器官，因?yàn)樗谏眢w的新陳代謝和解毒方面具有功能 。目前還不清楚為什么壞死吞噬作用在肝臟組織中被抑制 ， 但我們推測(cè)可能是因?yàn)楦闻K不斷沐浴在壞死吞噬信號(hào)中，如腸道微生物產(chǎn)物，所以限制壞死吞噬作用有可能保護(hù)肝臟免受過(guò)度炎癥的影響 。"
分子機(jī)制
該研究還揭示了導(dǎo)致肝細(xì)胞無(wú)法發(fā)生壞死的分子機(jī)制 。在對(duì)人類(lèi)肝臟組織樣本進(jìn)行基因分析后 ， 研究小組發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞不能產(chǎn)生對(duì)壞死吞噬必不可少的一種關(guān)鍵蛋白--RIPK3 。RIPK3蛋白的產(chǎn)生在遺傳層面上受到限制 ， RIPK3基因被一種被稱(chēng)為"甲基化"的表觀遺傳學(xué)修改所阻斷 。
Doerflinger博士說(shuō)："甲基化作為一種基因封鎖，阻止身體的蛋白質(zhì)生產(chǎn)機(jī)制與DNA結(jié)合并構(gòu)建RIPK3蛋白質(zhì) 。因此，如果沒(méi)有這種必要的蛋白質(zhì)來(lái)執(zhí)行其壞死功能，細(xì)胞死亡途徑就無(wú)法啟動(dòng)" 。
開(kāi)發(fā)RIPK3抑制劑用于治療肝臟疾病的勢(shì)頭一直在增長(zhǎng)，但其潛在的臨床適用性一直受到缺乏基本見(jiàn)解的限制 。他說(shuō)："這些發(fā)現(xiàn)是解決該領(lǐng)域許多未解之謎的核心數(shù)據(jù)，將指導(dǎo)未來(lái)這一方向的臨床前試驗(yàn)和臨床研究 。"

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