圖3：原發灶、轉移灶 ， 甚至同一病灶不同位置基因突變存在很大差異
腫瘤細胞不斷分裂 ， 增殖 ， 新的突變導致產生新的腫瘤群 ， 表現在一顆樹不斷產生分枝（見下面的圖4） 。 如果一種治療手段可以直接攻擊那顆樹的主干 ， 也就是最原始的基因突變 ， 可能是效果最好的 。 有一些藥物是這樣做的 ， 但問題是隨后不久也面臨著復發 。
常規治療手段使得“我們如此迷戀腫瘤越小越好 ， 但是忽略了那些殘余的耐藥細胞 。 ”因此如果可以同時靶向腫瘤主干線的多個突變 ， 或者可以有較好的效果 。 如果使用兩種靶向藥物 ， 或者存在多處轉移的患者使用三種靶向藥物 ， 也許效果會更好 。 但問題是很多基因突變是沒有靶向藥物的 ， 因此研究者開始將眼光投向免疫治療 。
由于腫瘤細胞存在基因突變 ， 因此其細胞表面的抗原與正常細胞的不同 ， 可以被免疫系統識別 。 研究發現如果癌細胞表面異常的抗原是來源于主干突變（腫瘤進化樹的靠前的樹干） ， 則往往效果較好 ， 患者生存期也較長 ， 這也好理解 ， 因為這樣免疫系統滅掉了多種癌細胞 。
目前正在開展的研究-TRACERx ， 將對850名肺癌患者的治療過程進行追蹤 ， 研究治療的不同階段 ， 腫瘤遺傳變異的進化情況 。 獲得這項研究的數據 ， 研究者希望可以以進化的角度進行腫瘤的治療 。 當然這可能會運用細胞治療 ， 不過這可不是前段時間被抨擊的那種細胞治療 ， 而是把那些可以識別腫瘤主干基因突變的免疫細胞挑選出來 ， 擴增并且回輸 。



圖4：在治療腫瘤時運用進化生物學的思維
研究者最近開始意識到之前的腫瘤治療存在一些錯誤 。 醫生使用患者能承受的最大劑量的化療 ， 希望在耐藥性產生之前將腫瘤全部殺滅 。 實際情況是沒有治療前 ， 那些耐藥突變就存在了 。 那些耐藥細胞之所以很少 ， 是因為耐藥性往往也意味著適應性的降低 ， 如果使用大劑量化療 ， 反而使得那些原本不具有生存優勢的耐藥細胞獲得了生存優勢 。 這好比是一把雨傘 ， 下雨的時候雨傘是好東西 ， 但是沒有下雨的晴天 ， 雨傘是一個負擔 ， 癌細胞會傾向丟失耐藥基因 。 因此如果能巧妙地利用腫瘤細胞群之間的競爭 ， 這將有助于患者長期獲益 。
研究者在移植了乳腺癌細胞的老鼠身上開展的研究發現 ， 這一進化思維是管用的 。
第一組老鼠使用能耐受的大劑量紫杉醇 ， 一旦治療停止 ， 腫瘤很快就復發了 。

第二組老鼠使用的是跳躍計量 ， 即時而高計量 ， 時而低劑量 ， 但效果也不理想 。

第三組老鼠使用可耐藥的大劑量紫杉醇 ， 一旦觀察到腫瘤縮小 ， 立即降低藥物計量 ， 效果非常明顯 。 5只老鼠的3只甚至不再需要藥物了 。

這其實就是利用了腫瘤的藥物敏感細胞和耐藥細胞的競爭關系 。 最近新英格蘭醫學雜志有個報道 ， 在ALK靶點上有一個經典的案例 ， 即一個患者開始使用第一代靶向藥物克唑替尼 ， 耐藥后使用了第三代ALK抑制劑3922 ， 后來3922也耐藥了 ， 患者的肝部病灶出現了增殖 ， 基因檢測發現了L1198F突變 ， 這個突變竟然對之前耐藥的第一代ALK抑制劑克唑替尼敏感 。 腫瘤學家認為可以巧妙地引導腫瘤按照這一路線發展 。 他們以一個故事來展示這個思路：
為了消滅老鼠 ， 引入了老鷹 ， 但是老鷹只能在空中殺滅在空曠地方出現的老鼠 ， 藏在灌木叢的老鼠則發現不了 。 為此再引入一個老鼠的天敵——蛇 ， 蛇伏擊藏在灌木叢的老鼠 ， 但是跑到空曠地方的老鼠則沒有辦法 ， 因為空曠地方老鼠能輕易地觀察到蛇的出現就逃走了 ， 但是躲在空曠地方的老鼠又可使用天空的老鷹來解決 。 通過老鷹和蛇的交替使用 ， 可以把老鼠給極大地限制住 。

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